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PREMESSE DI BIOLOGIA ELEMENTARE
Ciascuna cellula umana possiede 23 coppie di cromosomi: di ogni coppia, un cromosoma viene ereditato dal padre e uno dalla madre.
I cromosomi sono costituiti da DNA, che contiene le informazioni in codice per la formazione di tutti i costituenti dell’organismo (proteine) e per la loro funzionalità (enzimi). Il GENE è la porzione di cromosoma che contiene le istruzioni necessarie alla produzione di ciascuno di questi costituenti: essendo i cromosomi in coppia, abbiamo due copie di ciascun gene, per ciascuna cellula. Per effetto del caso o per l’azione dell’ambiente (radiazioni, sostanze chimiche, ecc.), il DNA, che costituisce un gene, può andare incontro ad un’alterazione, detta mutazione.
Se la cellula interessata da una mutazione è una cellula germinale, la mutazione può essere trasmessa al feto.
Un gene mutato determina la formazione di una proteina (o di un enzima) alterata, qualitativamente o quantitativamente, con conseguente alterazione strutturale o funzionale dell’organo di cui tale proteina fa parte. Per alcune proteine, pur essendoci due geni disponibili, uno solo viene normalmente utilizzato, mentre l’altro rimane di riserva: quando in una persona, uno dei due geni è alterato (o mutato), non si ha malattia, perchè l’altro è sufficiente ad assicurare un’adeguata funzione.
Se, però, tutti e due i geni sono difettosi, la produzione è bloccata e il soggetto si ammala. Questo tipo di patologia, detta RECESSIVA, presuppone quindi che tutti e due i geni, sia quello ereditato dalla madre sia quello di origine paterna, siano difettosi: è un’evento molto raro, a meno che i genitori non siano parenti tra loro.
I genitori sono detti portatori sani.
Due genitori portatori sani di una malattia recessiva genereranno:
1 figlio su 4 (25%): sano
2 figli su 4 (50%): portatore sano
1 figlio su 4 (25%): malato
Per altre proteine, è invece necessario che tutti e due (e non più di due) i geni siano utilizzati, altrimenti la sintesi proteica è insufficiente (o eccessiva) e il soggetto si ammala. Oppure è almeno necessario che la proteina sintetizzata dal gene alterato non alteri quella normale prodotta dal gene sano. Questo tipo di patologia, detta DOMINANTE, è più frequente, in quanto per ereditare la malattia, basta che uno dei genitori trasmetta il gene alterato. Tuttavia, a differenza delle malattie recessive, tale genitore è anch’egli malato, pur potendo essere affetto da una forma lieve, non sempre facile da diagnosticare.
Un genitore affetto da una patologia dominante trasmette la malattia al 50% (1 su 2) dei suoi figli, indipendentemente dal loro sesso. Una delle 23 coppie di cromosomi è costituita dai cosiddetti cromosomi sessuali: XX nella donna e XY nell’uomo.
Mentre il cromosoma Y contiene solo geni per la formazione dei genitali esterni, il cromosoma X contiene anche geni importanti per la formazione di numerosi costituenti dell’organismo.
Se uno di questi geni va incontro a mutazione, nell’uomo si ha la malattia, mentre la donna, che ha due copie dell’X e quindi un gene di riserva, o è asintomatica (portatrice sana) o ha una forma leggera di malattia. Questo tipo di trasmissione è detta LEGATA AL SESSO.
Un uomo, affetto da malattia legata al sesso, trasmette il gene patologico solo alla figlia, che però sarà asintomatica o affetta da forma leggera.
Una donna portatrice di un gene di questo tipo genererà figli maschi malati e figlie femmine asintomatiche o affette da forma leggera.
COME PUÒ ESSERE EREDITATA LA CMT
La CMT può essere ereditata come carattere autosomico dominante (modalità più frequente), autosomico recessivo (molto raramente) e legato al sesso (circa 10-15% dei casi). Inoltre ci sono casi in cui la malattia è presente solo in un soggetto, mentre tutti gli altri membri della famiglia non presentano segni nè clinici nè elettromiografici, anche minimi, di neuropatia.
Questi “casi sporadici” possono essere:
1) primi mutanti, cioè i primi ad avere la mutazione che poi potranno trasmettere ai figli;
2) affetti da una forma recessiva;
3) affetti da una forma assonale dominante, in cui il genitore portatore della mutazione non ha ancora manifestato la malattia;
4) non avere la CMT, ma una neuropatia di altro tipo, acquisita o genetica. Questi casi, spesso etichettati come CMT in base al solo esame EMG, vanno sottoposti ad accertamenti (biopsia, esame del liquor, risonanza magnetica, ecc) in un reparto neurologico specializzato nella diagnostica delle neuropatie, in quanto potrebbero essere affetti da una neuropatia curabile!
I GENI DELLA CMT
Una ventina d’anni fa, quando la genetica era ancora agli albori, i neurologi avevano osservato che alcuni pazienti affetti da CMT presentavano una velocità di conduzione nervosa (VCN) ridotta ed altri no.Poichè la VCN, cioè la velocità con cui il nervo trasporta l’impulso nervoso, dipende dall’integrità della guaina mielinica, fu ipotizzato che i soggetti con VCN ridotta avessero un difetto mielinico, mentre gli altri un difetto assonale.
Pertanto furono distinte due forme di CMT in base ad un semplice criterio elettromiografico:1. Forme demielinizzanti: quando la velocità di conduzione motoria (VCM) del nervo mediano (dal gomito al polso) è inferiore a 38 metri al secondo; 2. Forme assonali: quando la suddetta velocità è maggiore di 38 m/sec.
Nell’ultimo decennio i geni responsabili della maggior parte delle forme demielinizzanti sono stati identificati. Essi codificano per componenti strutturali della mielina periferica o per sostanze importanti per lo sviluppo e la funzionalità delle cellule che formano la mielina (cellule di Schwann):
1. Proteina Mielinica Periferica (PMP22): pur rappresentando solo il 2-5% del totale delle proteine mieliniche, un’alterazione del gene che codifica per questa sostanza è responsabile della maggior parte delle forme demielinizzanti (CMT tipo 1A). E’ interessante notare che l’assenza di uno dei due geni della PMP22 (delezione) causa una forma particolare di neuropatia detta HNPP, in cui i nervi sono particolarmente suscettibili alla compressione, mentre la presenza di tre geni (duplicazione) anzichè due (normale) determina la forma più frequente di CMT 1A. Il gene è situato sul cromosoma 17p11.2
2. Proteina Mielinica Zero (P0 o MPZ): rappresenta il 50-60% del totale delle proteine mieliniche.
Il gene è situato sul cromosoma 1q22-q23. Un’alterazione di questo gene causa la CMT tipo 1B.
3. Connessina 32 (Cx32): è una proteina responsabile della formazione di canali nella mielina che permettono la comunicazione tra il corpo cellulare della cellula di Schwann e l’assone. Il gene è situato sul cromosoma Xq13. La forma di CMT corrispondente è detta CMT X.
4. EGR2: il gene è situato sul cromosoma 10q21 (CMT 1) 5. NDRG1: il gene è situato sul cromosoma 8q24 (CMT 4D tipo Lom)6. MTMR2: il gene è situato sul cromosoma 11q22.1 (CMT 4B)7. Periaxina (PRX): il gene è situato sul cromosoma 19q13 (CMT 4F).
Per le forme assonali sono stati identificati solo due geni che codificano per sostanze importanti per l’integrità dell’assone e per la sua funzionalità:
1. KIF1Bbeta: essendo stato scoperto qualche mese fa dai giapponesi, ne parleremo in dettaglio tra le novità dalla ricerca. Il gene è situato sul cromosoma 1p36.
2. NEFL: è il gene della CMT2E scoperto dai russi lo scorso anno, di cui abbiamo parlato nel precedente numero di AICMT News. Il gene è situato sul cromosoma 8p21.Tuttavia si è recentemente scoperto che alcuni casi, classificati come assonali in base al criterio EMG, erano dovuti a mutazioni del gene che codifica per la P0 (CMT 1B) o di quello della connessina 32 (CMT X tipo 1).Ciò ha messo un po’ in discussione la classificazione basata sul criterio EMG ed ha comportato la necessità di studiare i suddetti geni anche nei soggetti con VCN maggiore di 38 m/sec.
Verosimilmente questa classificazione sarà sostituita da quella eziologica, cioè basata sul gene e sulla specifica mutazione responsabile del singolo caso, non appena saranno disponibili nuove metodiche di genetica molecolare, più sensibili e rapide di quelle attuali.
